固体制剂工艺的第一步是原料药粒径的加工，他直接影响最终产品质量，如含量均匀度、溶出度、压缩成形性。因此粉碎是原料药粒子加工的关键步骤。粉碎是靠外加机械力（冲击力、压缩力剪切力、研磨力等）的作用下破坏分子间的结合力，将大块粒子分割成小粒子。我们应该根据药物的性质选择适宜粉碎力。如硬的、脆性物料，选用冲击力、压缩力、研磨力，对于软的、纤维状物料，选用剪切力。除了药物的性质，还应该根据粉碎要求和粉碎能力选择适宜的粉碎机，这样才能达到高效粉碎。
目标粒径同药物的溶解性、粉碎要求相关性很大。比如易溶性药物是以混合均匀度为主要目的，而难溶性药物则以提高溶出度为主要目的，对微溶性、难溶性、极难溶性等有不同要求，需要通过溶出实验、体内实验来确定粒度要求。那么如何选择目标粒径呢？美国FDA推荐的仿制药开发QbD模板提供了一个很好的借鉴。通过有区分力的溶出度曲线和体内生物等效性实验来选择适宜粒径。对美国推荐的QbD模版的药物来讲最终得出的结论是：适宜粒径为20~30μm。
常见问题有外加机械能转变为热能，操作温度升高，这时应注意热敏物料和低熔点物料，可以选择降温处理、冷冻粉碎。
还有一种比较严重的现象是黏附性增加，团聚、黏壁。这是因为粒径变小，表面能增加，导致静电，容易团聚等。对此，可以采取的有效措施有：
◆ 调整工艺参数（处理量、送风量、转数），控制温湿度； ◆ 调整粉碎机接触面材质，改善附着力； ◆ 加适宜辅料混合粉碎（MCC、微粉硅胶、L-HPC等）； ◆ 加液粉碎-湿法粉碎。
除此之外，粉尘爆炸是不容忽视的问题。一方面要防止静电的发生，可以通过提高空气中的湿度或者加氮气淡化空气中氧气的比例来实现。另一方面粉碎系统中安装安全屏障，或把粉碎机安装在耐压装置中。
